而毛文龙当时不愿杀无辜之女真部民冒功，也不愿无中生有给自己刷军功，于是一直名声不显，显得庸碌无才。

天启元年春，建奴大举入侵，明军虽经浑河血战，终不能抵挡而战败，沈阳、辽阳先后沦陷，建奴占领了辽东大部，明军退守到以重镇广宁为中心的辽西地区。兵烽所及，毛文龙的亲属一百多人被建奴杀害。

这时，辽东巡抚王化贞招募勇士，前往建奴后方活动，毛文龙集国仇家恨一身，慨然应募，被实授练兵游击。

七月初，毛文龙率一百九十七名死士出发，深入敌后，先收复了长山岛、广鹿岛、石城岛、鹿岛等二千余里沿海岛屿，擒绑建奴守岛军官胡可宾、任光先、何国用等人。

七月十四日抵镇江城下，探知城中建奴军主力已出城抄杀百姓，遂暗通镇江中军陈良策为内应，率一百余人夜袭之，擒努尔哈赤妻弟佟养真及其子佟丰年、其侄佟松年等，随派陈忠等袭双山，擒斩后金游击缪一真等，史称“镇江大捷”。

佟家是辽东大族，李成梁都要给他们三分颜面。

但是，他们更喜欢跟着拿着刀子抢钱的老奴合作，毕竟挣钱哪有抢钱来得快？

此战后，宽奠、汤站、险山等城堡相继归降毛文龙，号称“牛酒迎劳者，不下数十万余。”，这场一路溃败中的胜利，使得全辽震动，建奴大恐。

镇江大捷是明与建奴战争的首胜，扭转了一溃千里之局面，消息传到京城，朝野相贺，明廷破格升毛文龙为副总兵。兵部左侍郎王在晋评价说：“自清、抚失陷以来，费千百万金钱，萃十数万兵力，不能擒其一贼。此一捷也，真为空谷之音，闻之而喜可知也。”

御史董其昌也上奏说：“毛文龙以二百人夺镇江，擒逆贼，献之阙下，不费国家一把铁、一束草、一斗粮。立此奇功，真奇侠绝伦，可以寄边事者！如此胆略，夫岂易得？使今有三文龙，奴可掳，辽可复，永芳、养性可坐缚而衅之鼓下矣。”

毛文龙孤军深入敌后，是辽东巡抚王化贞所遣，而辽东经略熊廷弼与王化贞不和，互相攻击不断。镇

江之战后，王化贞绕开经略衙门单独报捷，熊廷弼更加不满，遂上言：“文龙发之太早，致使奴恨辽人，焚戮几尽。灰东山之心，厚南卫之毒，寒朝鲜之胆，夺西河之气，乱三方并进之本谋，误专遣联络之成算，目为奇捷，乃奇祸耳。”