到洛阳后，王世充迫不及待地出兵向瓦岗起义军的首领李密挑战，双方在洛口对阵。

可他没想到李密也是隋唐一代英雄，有勇有谋，瓦岗军的战斗力也非常强悍，双方前后交战一百多次，杀得天昏地暗，但却难分胜负。

本来想再展辉煌的王世充没想到这次竟然碰到了“硬茬”，一时心中万分焦虑，这时又接到隋炀帝的圣旨，提拔任命他为大将军，催促打败李密。

王世充迫不得已，放弃保守打法，冒险带领部队渡过洛水，偷袭李密。

没想到中了李密的埋伏，吃了败仗，被淹死了一万多人，只得率领余部返回河阳。真是人倒霉了喝凉水都渗牙，这时已经进入冬季，又碰上天气寒冷大雪纷飞，沿途冻死了好几万人，等到抵达河阳，只剩一千来人了。

大受打击的王世充灰心丧气，把自己囚禁起来请罪，越王杨侗派遣使者释放了他，召回洛阳，驻扎在含嘉仓城，收集逃散的士卒，又有了一万多人。

公元618年（大业十四年）三月，宇文化及在江都叛乱，隋炀帝被弑。五月，炀帝驾崩的消息传到洛阳，越王杨侗于是作为皇位继承人被拥立为皇帝，年号皇泰，在后来的历史中被称为皇泰主。王世充被皇泰主封为郑国公，与段达、元文都等其他六人共同辅政，时人称为“七贵”。皇泰主登基时，洛阳已被李密重重包围，有效统治范围只有洛阳一城。六月，宇文化及的叛军到达洛阳郊外，意图攻克洛阳作为根据地。

元文都和卢楚等人向皇泰主献计说：“如今宇文化及杀君叛逆，仇未报，耻未雪，我们虽然复仇心切，但力不从心。从国家大局考虑，不如用高官笼络李密，拿国库的资财暂时利诱他，让李密去攻打宇文化及，使得两伙叛军自相残杀，宇文化及被打败后，李密的兵马必然也疲惫不堪了。再说李密的士卒得到了朝廷的奖赏，担任着朝廷官职，朝廷多跟他们建立感情，容易运用离间之计，我们的军队养精蓄锐来钻他们疲惫困乏的空子，那么李密也是可以对付的。”

皇泰主采纳了他们的计策，决定拉拢李密，让李密去对付宇文化及这个杀父弑君的大仇人。当天就派使者授予李密太尉、尚书令的官职，命令他讨伐宇文化及。

李密出生于四世三公的贵族家庭，人称魏公，并不想当一辈子反贼，加上为避免两面作战，腹背受敌，于是接受了朝廷册封。带兵到黎阳抵御宇文化及，凡是打了胜仗就派遣使者向朝廷报捷，元文都、卢楚等隋朝官员都很高兴。

王世充不以为然，对他手下的各将领说：“元文都那帮人，写写画画，文官而已，我看事态的趋势，一定会被李密抓起来。再说我的部队多次跟李密作战，杀死他的父兄子弟，前前后后已经很多，一旦成为他的下属，我们这些人就没有生路了！”他说这番话是为了激怒他的将士们，煽动他们阻止文官们拉拢李密。

元文都知道后非常恐惧，跟卢楚等人商议，趁王世充上朝的时候，布下伏兵杀掉他，已经约定时间了。纳言段达平庸怯懦，害怕这事办不成功，就派他的女婿张志把卢楚等人的计谋告诉了王世充。

当天夜晚王世充带领人马包围宫城，将军费曜、田闍等人在东太阳门外迎战，费曜战败，王世充夺取城门冲了进去，将军皇甫无逸只身逃脱，抓住卢楚杀了。

这时皇宫大门紧闭，王世充派人敲着宫门对皇泰主说：“元文都他们要挟持陛下投降李密，段达得知后告诉了我，我不敢背叛朝廷，是来讨伐背叛朝廷的人。”

开始，元文都听到发生变故，来到乾阳殿伺候皇泰主，指挥部队保卫，命令将士们凭借城池抵御兵变。段达诈称皇泰主的命令捉住元文都押送给王世充，一到就乱棍打死。段达又诈称皇泰主的命令，打开宫门迎接王世充，王世充派人换下了宫中的全部警卫人员，然后拜见皇泰主谢罪，说：“元文都等人犯下说不完的罪行，阴谋制造内乱，情况紧急才采取这种办法，我是不敢背叛国家的。”

皇泰主看到事已至此，自己势单力薄，只能虚与委蛇，跟王世充盟誓。当天，升任尚书左仆射，总管监督朝廷内外各项军务。于是王世充成了隋朝一人之下万人之上的最大权臣。

王世充离开含嘉城，搬进尚书省官署居住，独揽朝政大权。任命他的哥哥王世恽为内史令，住进皇宫，侄子后辈都握有兵权，镇守各地城镇。

没过多久，李密打败宇文化及班师回朝，他的瓦岗精兵骏马多半战死，剩下的疲劳困乏。

王世充觉得是收拾死对头李密的时候了。

但又怕人心不齐，就借助鬼神征兆，说是梦见了周公。于是在洛水岸边修建了周公祠，叫巫师宣扬周公命令尚书左仆射赶快讨伐李密，会立大功，不然兵士们就会全部死于瘟疫。

王世充的兵士多半是楚地人，习俗上相信欺骗迷惑人心的怪诞言词，大家都请求作战。王世充挑选精锐骁勇的人马，有两万多名将士，两千多匹战马，在洛水南边扎营。

李密在偃师的北山头驻扎。当时李密刚刚打败宇文化及装备精良的骁果军，有渺视王世充的情绪，不筑壁垒工事。

王世充在夜间派遣三百多名骑兵秘密进入北山，埋伏在山谷中。

他命令全体将士马要喂饱，人要吃好，在黎明时分向李密突然发起了进攻。

李密仓促出兵应战，队形还没摆好就打起来了，一片混乱。

王世充在北山埋伏的骑兵乘机发起冲锋，居高临下，冲向李密的营地，放火焚烧他的军营，瓦岗军大败，四散而逃。

王世充乘胜追击打下了偃师，李密逃跑退守洛口。

李密逃走后，其在各地的守将纷纷向王世充投降，王世充全部占领了李密原来的地盘，势力范围从洛阳一城猛然扩展到整个中原。王世充同时还得到了李密部下的秦琼、程咬金（后改名：程知节）、罗士信、裴仁基、单雄信等名臣大将，手下因而人才济济。

王世充击败李密后，皇泰主封王世充为太尉，开太尉府，朝中事务无论大小都决于太尉府，王世充在官署门外张贴了三份布告：一份招聘文才学问足以帮助处理政务的文职人员，一份招聘武艺超群敢于冲锋陷阵的武职人员，一份招聘善于审理冤案、疑案的司法人员。从此呈递书函当面介绍以推荐或自荐的，每天都有几百人，王世充一概亲自考核，殷勤慰问款待。

他爱搞小恩小惠，从上至下直到部队的普通士卒，都用夸饰动听的言词进行引诱。当时的有识之士见他口是心非，断定他怀有二心。

王世充有一次在皇泰主跟前吃他赏赐的食物，回家大吐一场，怀疑是食物中毒造成的，从此以后不再朝见皇泰主，跟他不打照面了。他派遣云定兴、段达向皇泰主禀奏，要求赐给衣服、朱户、纳陛、车马、乐器、天使、斧钺、弓矢、秬鬯等九种器物，发出了夺取政权的信号。